在由深圳市李偉波慈善基金會、美國麻省大學醫學院李偉波罕見病研究中心等單位聯合舉辦的2018罕見病基因與細胞治療國際會議上，國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心生物制品臨床部部長高晨燕在演講介紹，只要是涉及到藥物創新、藥物研發的所有鼓勵政策，在罕見病用藥里都有所體現。
高晨燕部長于1988年進入國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心(原衛生部藥品審評中心)，負責新藥臨床研究的技術審評工作。在抗腫瘤藥、心血管藥的審評方面具有豐富的經驗。歷任審評員、高級審評員，審評四部七室主任、化藥臨床一部副部長。高晨燕教授圍繞“國家藥品監督管理局對罕見病基因和細胞治療的監管展望”進行相關專題報告。
以下為高部長的演講內容實錄：
2015年，國家出臺了《關于改革藥品醫療器械審評審批的意見》(國務院44號文)，改革邁出的第一步。之后有一個《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》。2016年出臺了《關于解決注冊的積壓優先審評的政策》，對罕見病的治療藥物快速的審評，在改革中有很大的推進。之后陸續出臺《關于深化審評審批制度改革鼓勵創新》(由國務院辦公廳、中共中央辦公廳頒發的42號文)、《關于鼓勵藥品創新優先審評的意見》。2018年又發布《關于優化藥品審評審批公告》和《接受境外臨床研究數據》，以及沒有頒布待發布的《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南》，還有《關于征求境外已上市臨床急需藥品名單意見的通知》。
44號文出臺之后，對整個的藥品審評審批的加速應該起到了非常重要的作用，同時對整個的醫藥研發整體大環境也有非常重要的意義，這一批集中在遺傳性疾病和代謝性疾病上。同時要求建立罕見病患者的登記制度，對于治療罕見病的藥物，對他開展臨床實驗的病例數是要求減或是免臨床實驗。同時還有境外已經批準上市的罕見病治療藥物是可以附帶條件，也就是有條件的批準上市。
第18條的時候同樣提出要完善和落實藥品實驗數據實驗的保護制度，創新藥、罕見病治療藥物對他的數據給予一定的保護，這是從另外一個角度鼓勵藥企研發針對罕見病治療用藥。2017年的年底又發了一個《關于鼓勵藥品創新優先審評》，前面有解決積壓的優先審評政策。第一條是從臨床價值的角度，對于有臨床價值符合這七條的藥品，會實行優先審評。從疾病角度考慮的時候，罕見病在第四條，針對罕見病，從疾病的角度看，如果具有臨床優勢也可以納入優先審評。
對于優先審評，從解決積壓到目前為止，有很多批，其中有一次是關于八因子的，也是進口用藥列入到優先審評里，這是第19批，截止到第19批，也有罕見病的治療用藥。
到現在為止，到8月9日我們公布第31批的優先審評，一共31批里，包括了528個品種，528個品種中涉及到罕見病用藥的是49個品種，10%的品種是涉及到罕見病用藥。2018年的5月23號，藥監局又發布了一篇《關于優化藥品注冊審評審批的有關事宜的公告》，這個公告中把之前零碎發布，以前沒有公告的進行了總結式的公告。
關于優先審評的工作，針對罕見病的藥，國家藥監總局藥審中心要建立和申請人溝通交流的機制，納入優先審評的品種實行優先配合資源，包括罕見病在內的一些危及生命，并且沒有有效治療手段的藥物，如果不存在人種差異的話，可以用境外的臨床實驗數據，不是在中國獲得的數據來支持在中國的注冊，前提條件一樣是不存在人種的差異，公告發布之前已經提交的申請也可以直接批準進口。
有條件的批準上市是待發布的階段，去年12月開始在網上征求意外事件我們進行了修改，今年6月份已經報到國家藥監局，報過去之后，他們再進行一些政策法規上的權衡以后會發表，這個也是42號文里要求發表的文件，征求意見稿征求完了，我們正式報給局里的稿涉及的內容有以下幾個方面，有條件的批準，附帶條件的批準適用于什么情況?也是用于預防、治療，尚無有效治療手段，罕見病以及公共衛生有急需的藥品都可以有條件的批準上市。
對于境外已經批準上市的又符合我們國家條件的，可以有條件的批準上市，境外已經上市的藥品，拿到中國來怎么樣批準上市，有條件批準的申請人應該需要盡快的完成國家藥品審評機構要求的臨床實驗，并不是批準上市就結束了，上市之后還要做在中國的研究工作，這是關于有條件批準上市的情況。
關于接受境外臨床研究數據，7月10日在藥監局的網站上作為52號文發布，藥審中心網站也有法不，接受境外臨床研究數據，有過一些真正的實踐，對于化學藥品，比如說治療丙肝和HIV的藥物，也有接受境外臨床實驗數據，藥監部門做的工作有兩個，一個是重組的埃博拉疫苗和9價HPV疫苗，都是接受境外臨床研究數據作為他上市批準的臨床支持性的資料。
關于剛才提到對于境外已經上市的，在中國還沒有上市的臨床急需的藥品，現在提出大的名單，《關于征求境外已上市臨床急需的新藥名單意見的通知》，列出48種藥品，后續應該可能不會有，之后可以接受境外的數據，對于創新藥的鼓勵政策可以全球同步上市，也就是說中國不會比美國、歐盟更晚上市一些藥品。
名單的重點是考慮近年來美國、歐洲、日本已經上市，但是在中國沒有上市用于罕見病治療的新藥以及用于防治嚴重危及生命質量的藥，并且要具有明顯臨床優勢的新藥。在大名單中一共有48個品種，在這48個品種里，有25個超過1/2的品種是針對罕見病用藥的。在這里也提出對于這些藥品征求意見以后，如果沒有收到反對性的意見，這些企業可以按照名單的要求，直接提出在中國上市的申請，同時也提出上市申請之前，需要和藥審中心提前進行溝通交流，國外臨床研究的數據以及藥理、毒理研究的申報資料先跟藥審中心進行溝通，也就是Pre-NDA有些溝通。這些品種會納入優先審評中，對于審評、檢查、檢驗、審批各個環節會優先配置資源，加快審評、審批。在名單中，去年12月FDA批準基因治療的藥物，用于視網膜營養不良的藥物也列在大名單中。
整體的政策上來講，對于涉及到罕見病用藥研發的所有鼓勵政策，只要是涉及到藥物創新、藥物研發的所有鼓勵政策，在罕見病用藥里都有所體現，優先審評，接受境外臨床研究數據，免臨床、有條件批準等，所有鼓勵性的政策在罕見病中都有所體現。
細胞治療、基因治療在中國有它自己的特點，區別于美國或其他的國家，對于監管上來講，在兩條腿走路，一方面作為醫療技術，衛健委在負責，最早在2009年的時候出臺了《醫療技術臨床應用管理辦法》，即常說的第三類醫療技術，2015年取消了第三類醫療技術，又出臺了限制臨床應用的文件，按照臨床技術在醫院里對細胞治療的管理。
按照藥品來管理的，比如說按《藥品注冊管理辦法》是治療用生物制品注冊分類三，2017年也出臺了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》，衛健委在管的是醫療機構內部的醫療技術，藥監局管的是作為藥品來研發的基因和細胞基因治療產品，當然在2015年的時候，衛計委和藥監局聯合出臺了《關于干細胞臨床研究管理辦法》，后續又出臺了《質量控制和臨床前研究的指導原則》，這是兩局委共同頒發的《指南》，也告訴大家干細胞治療已經不是按第三類醫療技術管了。
CAT-T為例，它在clinicaltrials的登記數量，中國和美國的比較可以看到，2017年中國的峰值很高，截至日期是上半年，2018年的數量到現在還沒有上去，這么多的臨床試驗，因為是CAT-T，涉及到的腫瘤也有所不同。這么多的臨床試驗這里面絕大多數都是按照醫療技術來開展臨床研究的。
按照藥品申報批準作臨床研究產品現在并不多，有擴增活化淋巴細胞，后面三個都是CAT-T，還有DC細胞等等。按照藥品申報的細胞類型，醫療技術層面，技術研發層面可能有一些基礎的研究，實驗室的研究，做的實驗研究也是非注冊的，非注冊指的不是用于藥物注冊為目的的臨床研究。有非注冊的臨床研究，作為產品要申報的時候，除去實驗室的基礎研究之外要進行成藥性的評估，能不能成藥，怎么成藥，能不能產業化，同時要有真正作為臨床實驗的安全有效性評估，技術到產品不僅僅是地點和規模的變化，更是理念上的變化，實驗室里能做的不一定能夠產業化，能夠成為產品。要作為治療用的藥品，從成為產品的角度考慮，基于問題的設計和基于風險的管理理念，希望指導開發和研究。
正是基于這樣的想法，CDE出臺了一系列包括指導原則和技術要求，除去細胞治療和基因治療的指導原則，在《基因治療雜志》上發的文章以外，我們還有細胞治療產品，申請臨床的藥學要考慮什么，作為產品藥學要考慮什么，非臨床研究要考慮什么，臨床研究要怎么考慮，非注冊類的臨床實驗要想用到注冊上又應該注意什么。如果想把早期作為科研時所做的臨床實驗，把它變成產業化、產品之后的藥物臨床注冊，可能就需要從頭上考慮很多問題，比如認為臨床實驗并不是完全沒有用的，而是可以在產業化的過程中，這個臨床實驗也可用，它的可用應該考慮多個方面的問題。
比如說你的產品按照藥品申報的，和當時在做臨床研究時的產品是不是一樣的，有人在做CAT-T的時候把病毒換了，或是做的時候把CAT的部分有很大的變化，抗體的部分也有變化，變了以后就不是同一個產品，我們說產品上的差異決定了臨床研究的數據權重，完全一致權重會高，如果里面變化很大的話，臨床數據就沒什么太大的用途，所以會在生產工藝、質量控制、質量可比性做一些研究和說明。
非注冊的臨床實驗，除去合規性的審查之外，對于臨床實驗數據的科學性、實驗設計的科學性還有實驗信息的完整性以及數據質量等可靠性方面都要進行評價，支持程度越高，實驗的結果可用性越高，對于藥品上市臨床結果的可用性越高。
總體分析，主要是要考慮患者的獲益和可承擔的風險之間權衡，在這種情況下我們再來看一下作為技術的時候所做的這些工作，作為產品申報時可用性的程度。
所面對的挑戰應該說是多方面的，一方面是細胞治療產品本身具有高風險性的特點，這個高風險性應該說不單單是說這個產品，有人告訴我們，這是干細胞治療，這個東西治療的是局部某個疾病，是安全的，為什么說它是高風險的產品，這個高風險不是用在病人身上的風險高和低，用在病人身上的風險高肯定是高風險產品，另外一個角度考慮不是完全取決于這個，還有一些，比如說起始原材料，我們說的起始原材料就是細胞的來源，比如說CAT-T，都是來自于病人的個體，是同體，自己的細胞自己用，取出來的細胞每個人和每個人都不一樣，每個病人和每個病人都不一樣。起始原材料的均勻性很差，生物樣本又有多變性的可能性，生產控制的難度不像小分子的藥物，化學反應條件定下來了，控制好了就可以，應該說過程控制的難度比較大，質控的指標應該說非常局限，通過整個的過程控制加上終產品的質量才是完整的控制，所以在這種情況下，終產品的指標控制也有局限性，比如說抗炎性細胞從百分之幾到百分之幾十都有。
對于評價的手段和方法，影響說有一些滯后，比如說我們要知道產品在體內定值的情況，人體方面的研究并不是那么到位，同時還有一些在罕見病的評價中可能會出現一些偏移，臨床療效評價中會用一些單病的臨床實驗，單病臨床實驗是以歷史的數據作為參考或是對照，這個時候我們下的結論可靠性就要進行分析，包括一些主觀因素的影響，以及對預期療效高和低的判斷都會有所影響。對小樣本量的臨床實驗結果可能帶有偶然性，因為小樣本量、抽樣很小的話對總體的代表性就會有所考慮，抽樣誤差會不會很差，試驗結論是不是可靠，安全性是不是有局限性，在這種情況下，這些都是我們面對的挑戰，當然還有更多都是我們業界、研究者包括管理部門共同需要面對的挑戰。
應對這些挑戰，我們覺得會有多方面的因素，比如說需要探索新的方法、新的路徑，有更多的創新，多層次、多方面的創新和發展，可能有多個領域的合作，也包括醫藥領域發展的原動力，我們要站在病人的角度，以臨床的需求為核心做好藥物的研發。
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本文標題：高晨燕部長：國家鼓勵對罕見病藥物創新研發
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